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抗菌肽|AI助力，“撈出”腸道菌群中耐藥菌“殺手”

抗菌肽殺手抑菌濃度超薄切片耐藥菌

【抗菌肽|AI助力，“撈出”腸道菌群中耐藥菌“殺手”】抗菌肽|AI助力，“撈出”腸道菌群中耐藥菌“殺手”
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經過AI挖掘到的抗菌肽分子（10倍最低抑菌濃度）處理后的大腸桿菌 。透射電鏡下可明顯觀察到大腸桿菌細胞內容物的泄露及細胞膜或細胞壁的破壞 。論文作者供圖
在人體的“宇宙”中，居住著數百萬種微生物 。它們相生相克、相互制衡，維持著人體健康的微生態平衡 。
很多常見耐藥菌，如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌等都是人體共生的“原住民” 。而人體中同樣存在著克制它們的微生物及其代謝產物 。找到這些耐藥菌的“克星”作為藥物是當前生命科學領域的前沿問題 。
如何在數以千萬億計的人體微生物“居民”中“撈出”這些耐藥菌的天然“殺手”呢？面對這一難題，中國科學院微生物研究所研究員陳義華和王軍團隊合作，利用機器學習的方法，從一萬多個腸道微生物中“海淘”出三個具有顯著活性和安全性的抗菌肽“潛力股” 。相關研究3月4日發表于《自然—生物技術》 。
“整個研究令人振奮！從人體腸道微生物組挖掘抗菌肽的方法十分新穎 ?！痹摽晃粚徃迦嗽u論說 。
AI開路 “海撈”奏效
長期以來，微生物產生的活性代謝產物是開發抗菌藥物的重要資源 。青霉素、頭孢菌素、紅霉素、萬古霉素、達托霉素……臨床使用的抗菌藥物中，超過一半來源于微生物 。
科學家認為，人體腸道中龐大的微生物“居民”中也蘊含著與耐藥病原菌共生的克星，它們的代謝產物能夠抑制耐藥菌的活性 。
抗菌肽（AMPs）就是這樣一類具有抗微生物活性的小肽（序列在幾個到幾十個氨基酸殘基之間） 。以往研究發現，它們經過簡單的后修飾或不經任何修飾就能直接發揮作用，達到抑制病原微生物的效果 。它們能抵御多重耐藥菌，同時不易產生耐藥性的抗菌肽，被認為是可能替代傳統抗生素的下一代抗菌劑 。
近些年來，測序技術發展誕生的海量微生物組數據為人們尋找這樣的活性肽提供了豐富的數據資源 。但挖掘方法的局限阻礙了相關研究的步伐 。
一次午餐時，研究細菌的陳義華和做生物信息學的王軍談到此事，便一拍即合，躍躍欲試 。
“人體腸道微生物互作網絡錯綜復雜，存在許多序列短、多樣性高、相似性低的功能多肽，怎么區分它們是個難題 ?！蔽恼鹿餐ㄓ嵶髡咄踯娤颉吨袊茖W報》解釋，人工智能深度學習方法為此提供了機遇 。
研究團隊采用自然語言學習（NLP）的多種神經網絡方法，把氨基酸序列當做“語言”，訓練人工智能學習現有抗菌肽的組織方式，從而讓其根據“經驗”識別氨基酸短序列，區分相似的多肽 。通過選取三種NLP神經網絡模型來預測鑒定，他們實現了抗菌肽挖掘模型的構建和優化 。在測試集中，該模型的精確度達到了91.31% 。
有了模型，接下來的就是放開手腳挖掘數據——研究團隊對1萬多個微生物組進行了“海淘”，挖掘并合成了216種潛在的新型抗菌肽 。經實驗驗證，其中181種新型抗菌肽具有抗菌活性（占83.8%） 。進一步實驗表明，抗菌肽對多重耐藥革蘭氏陰性菌具有較強的抑菌能力 。
這些抗菌肽是否新穎呢？對此，王軍表示：“它們絕大多數與已知的抗菌肽序列同源性低于40% 。而且最終選取的抗菌肽作用機制不單一，體現出我們的方法沒有特定的偏好性 。”
層層篩選 “萬里挑三”
新抗菌肽拿到了，接踵而至的是三個關鍵問題：它們的抗菌活性究竟如何？作用機理是什么？是否安全可靠？

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